Sontag schreef romans en non-fictie over onder meer literatuur, politiek, pornografische literatuur en aids. Ze werd vooral bekend met de essaybundel Against Interpretation. Haar laatste boek is de roman In America. Hiervoor won ze in 2000 de National Book Award, een van de meest prestigieuze literatuurprijzen in de VS.
Op de salontafel ligt ze met het fotoboek On photograph. Haar boeken werden vertaald in 32 talen. Ze schreef en regisseerde ook films - Promised Lands (1974) en Unguided Tour (1983) bijvoorbeeld – en toneelstukken.

Sontag doceerde aan verschillende universiteiten in de VS en gold als een van de meest toonaangevende schrijvers en denkers van deze tijd. Ze maakte ook naam als mensenrechtenactiviste.